Pontyfikat Głównym celem jego pontyfikatu było odbicie Konstantynopola z rąk Turków, co ślubował uczynić, już na początku swojej posługi. Na samym początku rozesłał legatów do państw europejskich z prośbami o zorganizowanie krucjaty. Prośby te spotkały się jednak z chłodnymi reakcjami władców, którzy byli zajęci sprawami wewnętrznymi swoich krajów. Ponadto Kalikst rozpoczął gromadzenie armii i budowę floty na Tybrze, a na dzień 1 marca 1456 wyznaczył początek krucjaty. Flota pod wodzą kardynała Trevisano wypłynęła następnie z Neapolu i stoczyła zwycięską potyczkę z Turkami pod Lesbos. Papież zarządził również, by pieniądze ze zbiórek publicznych w całej Europie zostały przekazane dla prowadzącego krucjatę Jánosa Hunyady’ego, któremu, dzięki wsparciu finansowemu, udało się wyprzeć Turków pod Belgradem 22 lipca 1456 i ranić sułtana Mehmeda Zdobywcę.
Wprowadzenie tzw. „tureckich dziesięcin”, spowodowało niezadowolenie na dworach europejskich, m.in. we Francji i w Niemczech, jednak dzięki dyplomacji kardynała Eneasza Piccolominiego udało się załagodzić sytuację.