Następnie studiował inżynierię mechaniczną na Cornell University – studia ukończył w 1911.

Po skończeniu studiów wrócił do Ohio, gdzie rozpoczął pracę w National Car Register Company, skąd po roku przeszedł do przedsiębiorstwa ojca, produkującego i sprzedającego opony samochodowe. Kiedy przedsiębiorstwo upadło w 1916, Midgley zaczął pracować dla wynalazcy Karola Ketteringa w Dayton Engineering Laboratories Company (DELCO).

Środki przeciwstukowe Pierwszym zadaniem Midgleya było wyeliminowanie efektu stukowego podczas spalania w silniku o spalaniu wewnętrznym. Efekt występował zarówno w silnikach samochodowych, jak i samolotowych wtedy, kiedy tłoki pracowały u szczytu wydajności. W przypadku samochodu jazda pod górę powodowała wówczas obluzowywanie się zaworów, stukanie głowic cylindrów, wibracje skrzyni biegów i nagłą utratę mocy silnika – długotrwale stukanie prowadziło do zniszczenia silnika. Przy pomocy prymitywnego aparatu fotograficznego własnej konstrukcji Midgley stwierdził, że część paliwa ulega wczesnej eksplozji, która manifestuje się charakterystycznym stuknięciem. Midgley obalił tym samym ówczesne przekonanie, że za stukot odpowiedzialny jest silnik.