Wczesny okres unicki i zniszczenie świątyni Po przyjęciu unii brzeskiej w 1596 r. zrujnowaną cerkiew przekazano Kościołowi unickiemu – archieparchia połocka stała się greckokatolicka. W 1618 r. młody władyka (biskup) Jozafat Kuncewicz rozpoczął renowację głównej katedry. Do nadzorowania prac zaprosił Andreasa Kromera, którego kronikarze nazywali „mistrzem murarzem narodowości niemieckiej wiary rusińskiej”. Była to pierwsza programowa budowla młodego Kościoła unickiego, w związku z czym murator miał za zadanie architektonicznie wyrazić ideę „jedności z Kościołem rzymskim”. Zniszczono wówczas cztery wieże, podniesiono centralną kopułę, ołtarz przeniesiono na północ, a główną fasadę zbudowano od strony południowej. W wyniku prac, zakończonych około 1620 r., plan katedry upodobnił się do renesansowych kościołów znanych z włoskich traktatów architektonicznych z XVI wieku.