21 kwietnia 1933 roku objął stanowiska pruskiego sekretarza stanu oraz ministra finansów, chociaż do tego czasu nie należał jeszcze do partii NSDAP. Według doniesień południowoniemieckiego wydania magazynu „Völkischer Beobachter” z 1 lutego 1937 roku (według niektórych źródeł – z roku 1939), Popitzowi zaoferowano złote insygnia partii nazistowskiej, który ten zgodził się przyjąć. Po tzw. nocy kryształowej (9 listopada 1938) Popitz zaprotestował przeciw masowym prześladowaniom Żydów, ogłaszając swoją dymisję, która jednak nie została przyjęta.
Jako prawicowy konserwatysta oraz monarchista, Popitz popierał sukcesję Adolfa Hitlera przez kronprinza Wilhelma, najstarszego syna cesarza Wilhelma II. Dlatego też był aktywny w różnych ugrupowaniach ruchu oporu, włącznie ze stowarzyszeniem Carla Friedricha Goerdelera. Należał również do innego, niewielkiego ugrupowania o podobnym charakterze – Mittwochsgesselschaft („Wspólnota Środowa”), które zrzeszało wyższych urzędników oraz przemysłowców. Ruch ten z niewielkiego klubu dyskusyjnego przekształcił się w główną konserwatywną opozycję przeciwko reżimowi narodowosocjalistycznemu. Popitz został wkrótce wciągnięty do bezpośredniego udziału w konspiracyjnym spisku przeciw Hitlerowi.