W 1860 r. Chamberlain poznał Harriet Kenrick, którą poślubił w lipcu 1861 r. W maju 1862 r. przyszła na świat ich córka, Beatrice. W październiku 1863 r. Harriet wydała na świat syna, Josepha Austena, późniejszego kanclerza Skarbu i ministra spraw zagranicznych. Po porodzie zachorowała i zmarła po trzech dniach. Chamberlain poświęcił się wówczas pracy w Nettlefold and Chamberlain, podczas gdy wychowywanie rodzeństwa wzięli na siebie rodzice Harriet.
Chamberlain ponownie ożenił się w 1868 r. z kuzynką Harriet, Florence Kenrick. Małżonkowie doczekali się razem pięciorga dzieci - późniejszego premiera Arthura Neville’a (1869), Idy (1870), Hildy (1871) i Ethel (1873), a piąte dziecko przyszło na świat 13 lutego 1875 r., ale zmarło następnego dnia razem ze swoją matką.
Początki kariery politycznej W Birmingham Chamberlain związał się radykalnymi liberalnymi politykami. W 1868 r. brał udział w kampanii wyborczej liberalnych polityków Johna Brighta i George’a Dixona. W 1867 r. był jednym z założycieli Birmingham Education League, która działała na rzecz wolnego, świeckiego i powszechnego szkolnictwa. Chamberlain sprzeciwiał się również związkom państwa z Kościołem Anglikańskim. W 1870 r. prowadził lokalną kampanię poparcia dla przedstawionej przez rząd Gladstone’a Irish Church Disestablishment Bill.