Do 1962 do liceum uczęszczały tylko dziewczęta, od tego roku dopuszczono także chłopców (przyjmowanych z 11-letniej szkoły); którzy zdawali jako pierwsi maturę w 1966.
Reforma szkolnictwa z 1961 zreorganizowała system nauczania: wydłużono naukę w szkołach podstawowych (8 klas) i przywrócono licea ogólnokształcące (4 klasy). W Sanoku w 1965 utworzono równolegle Szkołę Podstawową nr 5 i II LO przy ul. Adama Mickiewicza (oraz równolegle Szkołę Podstawową nr 4 i I LO przy ul. Jana III Sobieskiego 5). Gdy w 1973 I LO uniezależniono i przeniesiono do nowej siedziby jako I Liceum Ogólnokształcące im. Komisji Edukacji Narodowej w Sanoku, SP 5 przestała istnieć i została przyłączona do SP 4. Od tego czasu II LO jest jedynym edukacyjnym użytkownikiem budynku.
W okresie PRL zakładem opiekuńczym dla szkoły był Zakład Modernizacyjno-Budowlany w Sanoku. Podczas uroczystości w dniu 8 marca 1977 II liceum otrzymało patronat Marii Skłodowskiej-CurieFranciszek Oberc: Kalendarium sanockie 1974-1994, w: Sanok. Dzieje miasta, Praca zbiorowa pod redakcją Feliksa Kiryka, Kraków 1995, s. 953..