Aparat jadowy helodermy, podobnie jak u węży, składa się z parzystych gruczołów jadowych, będących przekształconymi śliniankami, oraz zębów. W odróżnieniu jednak od węży gruczoły jadowe tych jaszczurek zlokalizowane są na żuchwie. Mają one wiele rowkowanych zębów jadowych – 6–11 w żuchwie i 8–10 w szczęce. Największe i mające najgłębsze kanaliki zęby jadowe znajdują się w kości zębowej – mierzą do 6 mm długości. Zęby kości szczękowej są mniejsze i mają płytsze rowki. Ujścia gruczołów jadowych są oddalone od zębów, więc by jad wpłynął do ran ofiary, heloderma musi długo trzymać ją w szczękach. Często też przekrzywia głowę na boki lub przewraca się na plecy, co ułatwia spłynięcie jadu.

Spośród jadów wytwarzanych przez gady jad heloderm wyróżnia się największą liczbą bioaktywnych peptydów. Wyizolowano ich dotąd cztery: helospektynę I i II, heloderminę oraz eksendynę-3 (u H. suspectum – eksendynę-4). Jedyną toksyną krwotoczną wyizolowaną z jadu heloderm jest glikoproteina horridum toxin, występująca tylko u heloderm meksykańskich – nieco przypominająca strukturą gilatoksynę obecną w jadzie heloderm arizońskich, lecz odrębna. Jad H. h. charlesbogerti jest silniejszy niż jad pozostałych podgatunków.