Wrażenia węchowe odbierają za pomocą rozdwojonego języka, skąd docierają one do niezwykle czułego narządu Jacobsona, mieszczącego się w głębi podniebienia.

Rozmnażanie Gody i kopulacja najwcześniej odbywają się u H. h. horridum, od maja do lipca, a najpóźniej – we wrześniu–listopadzie – u H. h. exasperatum. Przed ich rozpoczęciem samce toczą walki o samice, w trakcie których stojąc na bocznych kończynach i podpierając się ogonem tworzą ze swych ciał łuk, i splatają się z przeciwnikiem, którego próbują przewrócić na grzbiet. Samce mające dłuższy i silniejszy ogon są w stanie utworzyć wyższy łuk i mają większe szanse na zwycięstwo. Po zakończeniu okresu godowego samica składa do uprzednio wykopanej jamy od dwóch do trzydziestu jaj, przeważnie około 10. H. h. alvarezi jest mniejsza od pozostałych podgatunków, dlatego prawdopodobnie składa mniej jaj. Na całym zasięgu występowania helodermy meksykańskie wykluwają się i opuszczają gniazda wraz z nadejściem letniego monsunu, co oznacza, że niektóre jaja mogą inkubować przez około pół roku. Po wykluciu jaszczurki mierzą około 20 cm i od razu są jadowite. Dorastają po około 6–8 latach, a przeważnie żyją 20–30 lat.