W latach 1936–1948 brał udział w słuchowiskach radiowych Lux Radio Theatre.
Rola detektywa Nicka Charlesa w melodramacie kryminalnym W.S. Vana Dyke’a W pogoni za cieniem (The Thin Man, 1934) przyniosła mu nominację do Oscara. Za postać Godfreya Parke’a w komedii roamantycznej Gregory’ego La Cavy Mój pan mąż (My Man Godfrey, 1936) zdobył drugą nominację do Oscara. W 1947 został uhonorowany Nagrodą Stowarzyszenia Nowojorskich Krytyków Filmowych dla najlepszego aktora za rolę tytułową Clarence’a Daya w komedii familijnej Michaela Curtiza Życie z ojcem (Life with Father, 1947), a także był po raz trzeci nominowany do Oscara, i za tytułową kreację senatora Melvina G. Ashton w komedii satyrycznej Senator był niedyskretny (The Senator Was Indiscreet, 1947).
Życie prywatne Pierwsze małżeństwo zawarł z aktorką Eileen Wilson (1915-1930).Rozstali się w r. 1925. Z tego związku miał jedyne dziecko, syna Williama Davida. Jego drugą żoną była aktorka Carole Lombard, (w latach 1931-1933), którą następnie poślubił Clark Gable. Od 1934 był w szczęśliwym związku z aktorką Jean Harlow, aż do jej śmierci 7 czerwca 1937, jednak nie pobrali się. W marcu 1938 u Powella zdiagnozowano raka odbytu. Przeszedł operację i eksperymentalne leczenie radem, które doprowadziło do całkowitej remisji choroby w ciągu dwóch lat.