10 lipca 2008 został mianowany kandydatem Partii Panameñista do wyborów prezydenckich w 2009, uzyskując 55% głosów i pokonując Alberta VallarinoThree Main Contenders Identified in Panama, Angus Reid Global Monitor, 26 lipca 2008..
W lutym 2009 wycofał się z wyścigu prezydenckiego i poparł kandydaturę Ricarda Martinelli, zostając jego kandydatem na stanowisko wiceprezydenta. Doprowadziło to do zjednoczenia opozycji w walce o fotel prezydencki przeciw rządzącej Rewolucyjnej Partii Demokratycznej (PRD)Martinelli seeks to defeat Herrera, Angus reid Global Monitor.. Po zwycięstwie Martinelliego w wyborach prezydenckich, Varela objął urząd wiceprezydenta oraz ministra spraw zagranicznych 1 lipca 2009Tycoon elected Panama president, BBC News, 4 maja 2009..
4 maja 2014 zwyciężył w wyborach prezydenckich, wygrywając z kandydatem Demokratycznej Zmiany José Domingo Ariasem. Objął urząd prezydenta Panamy 1 lipca 2014.
Juan Carlos Varela był obecny w Krakowie, w czasie Światowych Dni Młodzieży 2016 podczas ogłoszenia Panamy jako gospodarza ŚDM w 2019.