W 1003 r., za panowania biskupa Burcharda zaczęto wznosić nową świątynię jako siedzibę nowego biskupstwa założonego trzy lata wcześniej. Katedra otrzymała kształt trójnawowej bazyliki z transeptem i wieżą na skrzyżowaniu naw. Świątynię rozbudowano w latach 1110–1181. W międzyczasie, w 1122 r. podczas odbywającego się w mieście synodu Henryk V Salicki zawarł konkordat z papieżem Kalikstem II. Dzisiejszy kształt świątyni zbliżony jest do XII-wiecznego, choć obecny chór zachodni powstał w XIII w. W dobie gotyku kościół otrzymał kilka kaplic m.in. św. Anny i św. Jerzego. W XIV w. wzniesiono m.in. portal południowy.
W okresie reformacji, w 1521 r. cesarz Karol V ogłosił w katedrze edykt wormacki skierowany przeciw Marcinowi Lutrowi i jego zwolennikom. Nieopodal katedry na Heylshofgarten spalono pisma Lutra i propagatorów nowej myśli w teologii i religii. Ponadto wprowadzono w całej Rzeszy zakaz drukowania książek bez cenzury wydanej przez biskupa, natomiast Lutra skazano na banicję. Podczas wojny trzydziestoletniej miasto i świątynia zostały zajęte przez wojska szwedzkie, natomiast katedra stała się świątynią ewangelicką. Została zniszczona w czasie wojny palatynackiej. Podczas odbudowy otrzymała wystrój barokowy, m.in. ołtarz główny, dzieło Balthasara Neumanna. W 1866 r.