Uczęszczał do szkoły w Quincy w Illinois, gdzie grał w futbol amerykański i baseball, występował także w drużynie lekkoatletycznej. Za swoje osiągnięcia został odznaczony Medalem Legionu Amerykańskiego i uczęszczał do Carroll College w Waukesha w Wisconsin w ramach stypendium sportowego Legionu Amerykańskiego. Jednak był tak zajęty grą w piłkę nożną i pracą muzyka sześć wieczorów w tygodniu, że nie miał czasu na naukę, więc w 1926 porzucił studia i przeprowadził się do Chicago. Zainteresował się pracą rysownika gazetowego, zapisując się na wieczorowe studia w Chicago Art Institute, utrzymując się ze sprzedaży kijów golfowych w domu towarowym i gry na saksofonie tenorowym z zespołem tanecznym Royal Purples Jacka Higginsa z Uniwersytetu Loyola. Wkrótce dołączył do wodewilowego zespołu California Collegians, w którym zaprezentował swoje umiejętności jako wokalista, saksofonista i klaun.

Kariera MacMurray pierwszy raz przyjechał do Los Angeles w 1928. Tam znalazł pracę jako statysta i kontynuował grę na saksofonie w California Collegians, grupie wodewilowej utworzonej z orkiestry w Warner Brothers Hollywood Theatre. Jego dodatkowa praca przynosiła mu 10 dolarów dziennie.