W 1393 Franciszek ożenił się po raz drugi. Jego żoną została Małgorzata Malatesta, córka Galeotto I Malatesty, która wniosła do rodziny Gonzagów gen warunkujący krzywicę u męskich potomków roduRose-Marie Hagen, Rainer Hagen. What Great Paintings Say: V.2. Taschen, 2003, s.61 . Choroba ta ujawniała się w tej rodzinie aż do XVI w. Z drugą żoną miał dwoje dzieci. Byli to: Gianfrancesco (1395–1444), który został jego następcą i I markizem Mantui oraz Alda (zm. w 1405), która poślubiła Francesco Novello z Carrary, pana Padwy.
Wkrótce przymierze Gonzagów z Viscontimi zostało zerwane i nastąpiło zbliżenie Mantui z Wenecją. Mediolańczycy, będąc w konflikcie z Gonzagami, próbowali zatopić Mantuę przez podniesienie poziomu rzeki Mincio, ale w 1402 zmarł Gian Galeazzo Visconti i ta śmierć położyła kres konfliktowi.
Franciszek Gonzaga jest znany jako budowniczy. Polecił wznieść zamek San Giorgio, zbudować gotycką fasadę katedry w Mantui, dzwonnicę Bazyliki św. Andrzeja w Mantui i Sanktuarium Santa Maria delle Grazie w Curtatone.