150px|thumb|left|Grobowiec Domingo Santa María na Cmentarzu Generalnym w Santiago Podczas wojny o saletrę razem z Benjaminem Vicuñą Mackenną zaczął atakować sposób prowadzenia wojny przez ministra Rafaela Satomayora Baezę. Wobec groźby destabilizacji armii prezydent Aníbal Pinto zaproponował mu uczestnictwo w rządzie. Przyjął złożoną ofertę, zostając ministrem spraw zagranicznych – wsławił się wówczas zapewnieniem neutralności Argentyny dzięki traktatowi przewidującemu cesję na jej rzecz wschodniej części Patagonii. Po kilku miesiącach został przeniesiony na stanowisko ministra spraw wewnętrznych, które złożył rok później.
W 1881 roku wystartował w wyborach prezydenckich, które wygrał zdobywając 225 spośród 305 głosów elektorskich. Jako prezydent kontynuował wojnę saletrzaną doprowadzając do jej zwycięskiego końca (1884). W polityce wewnętrznej kraju większość swych sił skierował przeciw chilijskiemu Kościołowi katolickiemu, doprowadzając do uchwalenia tzw. ustaw laickich (1885/86). Za jego rządów wojska chilijskie ostatecznie podbiły Araukanię, włączając ją do terytorium Chile, stworzono pierwsze połączenie telefoniczne pomiędzy Santiago a Concepción oraz wprowadzono oświetlenie elektryczne.