Metody wychowawcze Rossów „były bez skrupułów”. To Ethel Ross wymyśliła zmianę nazwiska oraz sfałszowanie wieku Patty; „Anna Maria nie żyje, jesteś teraz Patty” miała powiedzieć Ethel. Zmiany miały poważne konsekwencje dla psychiki Patty w następnych latach. (Jej pseudonim został wybrany, ponieważ Rossowie chcieli, by Duke osiągnęła sukces Patty McCormack).
Pierwszą znaczącą rolą Duke była rola Helen Keller w broadwayowskiej sztuce The Miracle Worker (z Anne Bancroft jako Annie Sullivan), która nie schodziła z afisza prawie dwa lata (październik 1959 – lipiec 1961). Nazwisko Duke znalazło się pod tytułem sztuki na neonie teatru wystawiającego sztukę.
Swoją rolę powtórzyła następnie w 1962 roku w filmie Cudotwórczyni, za co otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. Mająca szesnaście lat Duke, była w tym czasie najmłodszą osobą, która otrzymała Oscara w kategoriach aktorskich. W 1979 roku wystąpiła w filmie telewizyjnym Cudotwórczyni, gdzie wcieliła się w postać Annie Sullivan (rolę Helen Keller zagrała Melissa Gilbert).
W latach 1963–1966 pracowała nad autorskim serialem telewizyjnym The Patty Duke Show. W 1969 roku wystąpiła w filmie Ja, Natalia u boku Ala Pacino. Za rolę otrzymała Złoty Glob dla najlepszej aktorki w filmie komediowym lub musicalu.