W 2000 wystartował ponownie, przeszedł do drugiej tury, w której przegrał jednak z Traianem Băsescu stosunkiem głosów, 49,3% do 50,7%.
Od 2000 do 2008 przez dwie kadencje z ramienia Partii Socjaldemokratycznej zasiadał w Senacie, pełnił funkcje wiceprzewodniczącego komisji ds. zdrowia. W 2006 został przewodniczącym PSD w Bukareszcie.
21 kwietnia 2008, po odmowie przez PSD mianowania go swoim kandydatem w wyborach na burmistrza stolicy, wystąpił z partii i wystartował jako kandydat niezależny. W pierwszej turze głosowania z 1 czerwca 2008 zdobył 30,1% głosów, wyprzedzając m.in. oficjalnego kandydata socjaldemokratów. W drugiej rundzie z 15 czerwca 2008 pokonał kandydata Partii Demokratyczno-Liberalnej Vasile Blagę, zdobywając 56,4% głosów.
5 października 2009 Sorin Oprescu ogłosił swój start w wyborach prezydenckich w listopadzie 2009 jako kandydat niezależny. 22 listopada 2009 w I turze zajął szóste miejsce, uzyskując 3,2% głosów poparcia. Przed II turą nie udzielił poparcia żadnemu z kandydatów, wzywając wyborców do głosowania zgodnie z własnym sumieniem.
10 czerwca 2012 Sorin Oprescu z powodzeniem ubiegał się o reelekcję w wyborach samorządowych, otrzymując 54,8% głosów. We wrześniu 2015 został tymczasowo aresztowany w związku z zarzutami korupcyjnymi.