Pierwsza publiczna linia kolejowa w Rosji – Kolej Carskosielska – została zbudowana przez niemieckiego inżyniera Franza Antona von Gerstnera. Jednak przekroczenie przez niego kosztów budowy sprawiło, że car Mikołaj I i jego doradcy wątpliwie oceniali zdolność Gerstnera do realizacji większego projektu, jakim była linia Petersburg–Moskwa. W związku z tym do budowy linii został wybrany Paweł Petrowicz Melnikow – inżynier oraz ówczesny minister transportu.
Budowę linii prowadzono przy udziale chłopów pańszczyźnianych, co wiązało się z dużymi stratami w ludziach. Fakt ten został upamiętniony i skrytykowany przez poetę Nikołaja Niekrasowa w wierszu Kolej z 1864 roku. Po dziesięciu latach prac budowa została zakończona, a linia oficjalnie otwarta 1 listopada 1851 roku. Pierwszy pociąg pasażerski wyruszył z Petersburga o 11:15 i przybył do Moskwy następnego dnia o 21:00. W momencie ukończenia była to najdłuższa na świecie dwutorowa linia kolejowa.
Tabor i obsługa linii Na trasie Moskwa – Sankt Petersburg kursują zarówno szybkie pociągi dużych prędkości, jak i ekspresy lokomotywowe oraz pociągi nocne.