Uczęszczał do prywatnej szkoły Pine Crest School w Fort Lauderdale na Florydzie. To tam po raz pierwszy zaczął śpiewać i występować na scenie. Od 16 roku życia, za zgodą matki, zaczął palić fajkę. Przez dwa lata studiował w Juilliard School.
Po opuszczeniu Juilliard, Grammer odbył trzyletni staż w Old Globe Theatre w San Diego pod koniec lat siedemdziesiątych, a potem w 1980 w Guthrie Theatre w Minneapolis. W 1981 na Broadwayu został obsadzony jako Lennox w Makbecie z Philipem Anglimem w roli Makbeta, przejmując główną rolę, gdy Philip Anglim wycofał się po otrzymaniu negatywnych recenzji. W 1982 na Broadwayu zagrał Michaela Cassio w Otellu z udziałem Jamesa Earla Jonesa i Christophera Plummera. W 1983 wystąpił w demie Stephena Sondheima – produkcji Jamesa Lapine’a Sunday in the Park with George z Mandy Patinkinem.
Zdobył popularność jako doktor Frasier Crane w sitcomie Zdrówko (1984–1993) i spin-offie Frasier (1993–2004), zdobywając wiele nominacji do nagrody Emmy.
W 2016 otrzymał Tony Award jako producent musicalu Kolor purpury z Jennifer Hudson.
Kelsey Grammer jest obecnie żonaty po raz czwarty i ma ośmioro dzieci.
Grammer miał liczne problemy związane z nadużywaniem narkotyków i był wielokrotnie aresztowany za posiadanie kokainy.