W czasach bizantyjskich monaster przeżywał rozkwit. W 1193 mnichem w monasterze został młody książę serbski, Rastko Nemanjić, przyjmując zakonne imię Sawa, późniejszy założyciel (1219) autokefalicznej cerkwi serbskiej. W 1307, podczas jednego z napadów katalońskich piratów na półwysep, budynek monasteru został spalony. Odbudowany głównie dzięki hojności króla Serbii, Stefana Duszana. Monaster utrzymywał związki z Rusią, skąd pochodziła znaczna część mnichów. Wśród ofiarodawców byli władcy ruskich księstw, w tym moskiewskiego. Monaster otrzymywał również nadania od cesarzy bizantyjskich. Oprócz majątków na półwyspie posiadał nieruchomości w Tessalonice, posiadłości nad Strymonem i na Lesbos.
Okres panowania tureckiego to upadek monasteru. Ustał napływ ruskich mnichów. Zdarzały się okresy, gdy monaster był całkowicie opuszczony. Odrodzenie nastąpiło w XVIII wieku. W Pantelejmonie dominowali wówczas mnisi greccy, serbscy i bułgarscy. W 1760 wspólnota mnichów przeniosła się z budynków Tesaloniczanina do nowej siedziby. Rozbudowa dokonywała się głównie dzięki opiece wołoskiego rodu Callimachi, a zwłaszcza hospodarów Jana Teodora Callimachi i Scarlata Callimachi. Starą siedzibę zaczęto nazywać Palaiomonastiron i pozostała ona zależna od nowego głównego Rossikonu.