W swoim debiucie w meczu fazy playoff zdobył 36 punktów i wyrównał rekord Kareema Abdul-Jabbara pod względem najwyższej zdobyczy punktowej w debiutanckim meczu playoff. 17 stycznia 2011, w meczu przeciwko Memphis Grizzlies zdobył swoje pierwsze w karierze triple-double, zdobywając 22 punkty, 10 zbiórek i 12 asyst w ciągu 40 minut gry. 17 lutego 2011, w meczu przeciwko San Antonio Spurs, rozgrywający Byków, zdobywając 42 punktów, ustanowił swój nowy rekord kariery. 6 maja 2011, w meczu przeciwko Atlanta Hawks zdobył 44 punkty, czym ustanowił swój rekord w liczbie zdobytych punktów podczas playoffów.
3 maja 2011 został wybrany MVP sezonu zasadniczego 2010/2011. Tym samym stał się najmłodszym zawodnikiem, który odebrał tę nagrodę, a zarazem pierwszym od 1998 roku graczem Bulls.
29 kwietnia 2012, w meczu nr 1 fazy play-off, przeciwko Philadelphia 76ers, Rose doznał poważnej kontuzji – zerwał więzadło krzyżowe w lewej nodze. Do gry wrócił na początku sezonu 2013/2014, lecz kilka tygodni po powrocie, 22 listopada 2013 roku, doznał kolejnego urazu. Tym razem uszkodził łąkotkę w prawym kolanie.