Pierwsze starcia z Cesarstwem Po śmierci stryja Manuela w 1241 roku Michał II poszerzył swoje panowanie o Tesalię. Po 1246 oślepiony ekscesarz Teodor, który po likwidacji Królestwa Tessaloniki otrzymał ziemię w okolicach Wodeny, namówił Michała II do podjęcia próby zagarnięcia posiadłości nicejskich w Macedonii. Po pierwszych sukcesach i obsadzeniu garnizonami epirockimi szeregu miast, Michał II musiał się jednak wycofać pod naporem sił nicejskich. Cesarz Jan III Dukas Watatzes, zajął posiadłości Teodora, a następnie na tyle poważnie zagroził wojskom epirockim, że zgromadzeni w Kastorii arystokraci poddali mu się. Ostatecznie w Larisie podpisano pokój na mocy którego Michał II zrzekał się nie tylko ostatnich nabytków, ale i części posiadłości albańskich. W tym też czasie, pomiędzy 1249 a 1252 rokiem, Michał II otrzymał od cesarza Jana III Dukasa Watatzesa tytuł despotesa. Od tego czasu można więc dopiero w pełni zasadnie mówić o Despotacie Epiru.