Aleksander Wielki opanował te tereny podczas wyprawy przeciwko Persom i założył tu miasto „Aleksandrię w Arachozji” (współczesny Kandahar).
Imperium Aleksandra rozpadło się tuż po jego śmierci, a Archozja przeszła we władanie państwa Seleucydów, którego władca, Seleukos I Nikator, w 305 p.n.e. odsprzedał m.in. te tereny Ćandragupcie z dynastii Maurjów. Po upadku Maurjów, region przeszedł w 180 p.n.e. we władanie ich Greko-Baktryjskich sojuszników, tworząc Królestwo Indo-Greckie.
W II wieku p.n.e., większa część obszaru jakie zajmowało królestwo Indo-Greckie przeszła we władanie dynastii indo-scytyjskiej, wywodzącej się z Saków, od których ostatecznie swoją nazwę zawdzięcza Sistan (od Sakistanu). Państwo indo-scytyjskie zostało pokonane przez Partów (Indo-Partów) około 100 roku p.n.e. W połowie I wieku n.e. region ten został opanowany przez Królestwo Kuszanów. Kuszanowie z kolei zostali pokonani przez perskich Sasanidów w połowie III wieku, początkowo stając się państwem wasalnym, by następnie w połowie V wieku przejść we władanie Heftalitów. Sasanidzka armia odzyskała Sistan w 565 roku, by niecałe 100 lat później w 651 paść łupem Arabów.