Do Izby Gmin powrócił w 1922 r. wygrywając wybory w okręgu Spen Valley (w 1919 r. startował bez sukcesu w wyborach uzupełniających w tym okręgu). W latach 1927–1931 stał na czele komisji mającej zbadać możliwość przyznania Indiom autonomii. Należał do prawego skrzydła Partii Liberalnej i grona krytyków lidera liberałów, Davida Lloyda George’a. Sprzeciwiał się udzielanemu przezeń poparciu dla mniejszościowych rządów laburzystowskich w 1924 r. i w latach 1929–1931. W czerwcu 1931 r. Simon skrytykował działania lidera swojej partii, opuścił Partię Liberalną i utworzył Narodową Partię Liberalną, która następnie weszła w skład koalicji popierającej rząd narodowy.
W latach 1931–1935 Simon był ministrem spraw zagranicznych. Następnie został ministrem spraw wewnętrznych i na tym stanowisku doprowadził do uchwalenia w 1936 r. Public Order Act, który zakazywał działalności Czarnych Koszul Oswalda Mosleya. W latach 1937–1940 był kanclerzem skarbu. W 1940 r. otrzymał tytuł 1. wicehrabiego Simon i zasiadł w Izbie Lordów. Został również Lordem Kanclerzem, ale nie wszedł w skład gabinetu wojennego Churchilla. Po opuszczeniu koalicji przez Partię Pracy w 1945 r. Simon pozostał na stanowisku, ale Churchill ponownie nie powołał go w skład gabinetu.