W Senacie zasiadał przez dziewięć kadencji. W latach 1981–1987, 1995 oraz 2001 (z przerwą) pełnił funkcję prezydenta pro tempore Senatu.
W wyborach prezydenckich 1960 otrzymał 15 głosów elektorskich, pomimo nieubiegania się o ten urząd w głosowaniu powszechnym.
W 1964, w ramach protestu przeciwko popieranej przez prezydenta Lyndona Johnsona Ustawie o Prawach Obywatelskich i postawie popierającej ją większości demokratów, zmienił przynależność partyjną (mimo iż ustawę poparło proporcjonalnie więcej republikanów).
W 1997 został najdłużej żyjącym i urzędującym senatorem USA.
Strom Thurmond był jednym z najbardziej kontrowersyjnych senatorów w ostatnim stuleciu i opinie o nim są ostro podzielone. Nie da się zaprzeczyć, że w pierwszej części swojej kariery politycznej Thurmond był zagorzałym rasistą i zwolennikiem separacji między białymi i czarnymi. Jednak w późniejszej części swojej długiej kariery Thurmond powoli zaczął przyjmować bardziej postępowe poglądy. Z nadejściem lat 70. stał się nawet zwolennikiem integracji między rasami, wcześniej niż inni senatorowie z Południa. Thurmond zatrudnił Afroamerykanów w swoim sztabie, wysłał córkę do mieszanej szkoły publicznej i popierał kandydatury afroamerykańskich sędziów.