Sława Clarke’a wiąże się przede wszystkim z upowszechnianiem i obroną teorii fizycznych Newtona; w 1706 r. przełożył na łacinę jego Optics. Zasłużoną sławą cieszyła się i cieszy do tej pory jego korespondencja z Leibnizem prowadzona w latach 1715-16 i opublikowana w Londynie w 1717 r.; próbował w niej odpowiadać na zarzuty, jakie na płaszczyźnie naukowej, filozoficznej i teologicznej stawiał Leibniz nauce Newtona – w szczególności koncepcjom absolutnej przestrzeni i absolutnego czasu, którym niemiecki filozof przeciwstawiał tezę o ich względności. Biorąc pod uwagę charakter kontrowersji, był to dialog pomiędzy głuchymi i do końca sporu obydwie strony nie zmieniły swoich pozycji. Niemniej publikacja korespondencji odegrała ogromną rolę w wyjaśnianiu wykształconej publiczności tamtych czasów fundamentalnych kwestii filozoficznych leżących u podłoża pewnych podstawowych pojęć rodzącej się nowoczesnej fizyki, takich choćby jak pojęcie czasu i przestrzeni.
Teorie Newtona dostarczyły Clarke'owi decydujących argumentów do sformułowania na nowo zgodnych z aktualnymi ustaleniami nauki dowodów na istnienie Boga oraz jego atrybuty, a na polu moralności absolutnie pewnego kryterium, które służyć miało ustalaniu zasad etycznych – tematowi temu poświęcił wykłady cyklu Boyle Lectures w latach 1704–1705.