Od 1986 do 1997 wchodził w skład rady gminy Græsted-Gilleleje. W latach 1994–1997 pełnił funkcję wiceburmistrza tej gminy, był przewodniczącym jej komitetu ds. dzieci i kultury, a także lokalnej komisji handlu i przemysłu oraz komisji zdrowia. W okresie 1998–2001 stał na czele administracji regionu Frederiksborg Amt. W 1998 Lars Løkke Rasmussen został wybrany na wiceprzewodniczącego partii liberalnej.
Od 27 listopada 2001 do 23 listopada 2007 zajmował stanowisko ministra spraw wewnętrznych w pierwszym i drugim gabinecie Andersa Fogh Rasmussena. Jako minister spraw wewnętrznych przeprowadził w Danii reformę administracyjną, która zredukowała liczbę gmin z 271 do 98 oraz zlikwidowała 14 województw, wprowadzając w ich miejsce 5 regionów. 23 listopada 2007 objął urząd ministra finansów w trzecim gabinecie dotychczasowego premiera. W lutym 2009 negocjował projekt reformy podatkowej obniżającej podatek dochodowy, a podwyższającej podatek od zanieczyszczeń.