Od 2000 roku Na początku XXI wieku prezesem Odry Opole był Ryszard Niedziela, właściciel sklepów Spar w Opolu, którego kierowała zbyt duża ambicja osiągnięcia sukcesu sportowego. Runda jesienna sezonu 2000/2001 była rewelacyjna w wykonaniu Odry (13 zwycięstw, 3 remisy, 3 porażki) i zajmowała 1. miejsce w tabeli. Ale wiosna nie była już tak udana, Odra Opole zajęła 4. miejsce w lidze i nie awansowała do ekstraklasy2000/2001 – II liga.. Po latach na jaw wyszło, że runda jesienna była udana dzięki współpracy Niedzieli z Ryszardem Forbrichem ps. „Fryzjer”Odra Opole – korupcja w opolskiej piłce [data dostępu: 2007-10-17]., którą Niedziela opisał w książce „Mafia Fryzjera”. W sezonie 2001/2002 drużyna spadła do III ligi. W okresie występów w III lidze najlepszym zawodnikiem Niebiesko-Czerwonych był Józef Żymańczyk, który jest nazywany przez kibiców i działaczy „symbolem” klubuJózef Żymańczyk – Historia-odry.opole.pl..
Na koniec sezonu 2005/2006 zajęła drugie miejsce w trzecioligowej tabeli i po rozegraniu dwumeczu barażowego z Radomiakiem Radom awansowała do II ligi (obydwa spotkania zakończyły się wynikiem 1:1 i o awansie zadecydowały rzuty karne wygrane przez Odrę w stosunku 4:2). W okresie gry Odry w II lidze, jej najlepszym zawodnikiem był Nigeryjczyk Hugo Enyinnaya. W październiku 2006 roku, po raz pierwszy w historii klubu prezesem został obcokrajowiec – Holender Guido Vreuls.