Aktywnie uczestniczył w życiu politycznym w okresie transformacji ustrojowej. W latach 1975–1976 był ministrem handlu, następnie do 1977 ministrem robót publicznych. Zrezygnował ze stanowiska rządowego celem organizacji ugrupowania pod nazwą Unia Demokratycznego Centrum. UCD wygrała w 1977 wybory do konstytuanty, a w 1979 do Kongresu Deputowanych. Leopoldo Calvo-Sotelo uzyskiwał w obu wypadkach mandat poselski. W 1978 wrócił do rządu jako minister do spraw relacji ze Wspólnotami Europejskimi, zaś w 1980 został wicepremierem u Adolfa Suáreza.
W styczniu 1981 otrzymał rekomendację partii na stanowisko premiera. W głosowaniu z 22 lutego nie uzyskał jednak większości. Kolejne głosowanie, przewidziane na 23 lutego, nie odbyło się z uwagi na krótkotrwały i nieudany zamach stanu (zwany 23-F). Do 24 lutego deputowani byli wówczas przetrzymywani jako zakładnicy przez zamachowców z Guardia Civil dowodzonych przez Antonia Tejero. Ostatecznie 25 lutego niższa izba Kortezów Generalnych przegłosowała jego kandydaturę na premiera. Również w 1981 objął stanowisko przewodniczącego UCD. W trakcie jego urzędowania Hiszpania dołączyła do NATO. Wybory w 1982 zakończyły się jednak całkowitą porażką centrystów.