W XIII wieku hrabiowie Genewy tracą w regionie znaczenie polityczne na rzecz hrabiów Sabaudii, którzy jeszcze przez trzy następne stulecia usiłują narzucić miastu swą władzę. Pod koniec XIV wieku biskup Genewy Adhémar Fabri udzielił miastu szereg liberalnych przywilejów ekonomicznych. Po wygaśnięciu rodu hrabiów Genewy w 1394 r. sukcesję objęli hrabiowie sabaudzcy, którzy wkrótce podporządkowali sobie również genewskich biskupów. W 1401 r. Sabaudia oficjalnie zakupiła hrabstwo genewskie, jednak nie mogła objąć rzeczywistej władzy w mieście na skutek zdecydowanego oporu jego mieszkańców. Sabaudczycy wielokrotnie próbowali zająć miasto siłą. Podczas największego zagrożenia w początkach XVI wieku autonomię Genewy uratowała interwencja wojsk federacji szwajcarskiej z Berna i Fryburga.
Już w XIV stuleciu zaznacza się w mieście szybki rozwój rzemiosła i handlu. W XV wieku w Genewie odbywają się 4 razy do roku słynne jarmarki, ściągające kupców nawet z odległych krajów, a liczba ludności miasta sięga 10 tysięcy. W 1478 r. niemieccy mistrzowie zakładają w Genewie pierwszą drukarnię, co legło u podłoża późniejszej pozycji miasta wśród czołowych ośrodków typograficznych Europy. Od czasów wypraw krzyżowych rozwijają się w Genewie usługi bankowe.