Na początku sierpnia tego roku „Enterprise” ochraniał amerykański desant na Guadalcanal, zaś jego samoloty pokładowe zestrzeliły wówczas 17 maszyn japońskich. 24 sierpnia 1942 roku podczas bitwy u wschodnich Wysp Salomona „Enterprise” został trafiony trzema bombami, powrócił więc do Pearl Harbor gdzie przeszedł dwumiesięczny remont. Wziął następnie udział bitwie koło wysp Santa Cruz, gdzie ponownie został trafiony trzema bombami. Po tej bitwie został jednak tymczasowo jedynym czynnym amerykańskim lotniskowcem na Pacyfiku.
15 listopada 1943 roku natomiast samoloty torpedowe okrętu pod zmienionym oznaczeniem CV(N)-6, przeprowadziły pierwszy na świecie skuteczny nocny lotniczy atak torpedowy. W lutym 1944 roku „Enterprise” wziął udział w operacji Hailstone, dokonując rajdu na największą japońską bazę morską poza samą Japonią w Truk. W czerwcu tego roku uczestniczył w bitwie na Morzu Filipińskim i związanym z nią „wielkim strzelaniu do indyków nad Marianami”.