W 1929 został członkiem zarządu wytwórni Warner Bros, a dwa lata później został szefem produkcji w tej firmie. W 1933 opuścił Warnera, by założyć z Josephem Schenckiem i Williamem Goetzem Twentieth Century Pictures. W 1935 wykupił studia Foxa i przekształcił studio w 20th Century Fox, którego został wiceprezesem. Był zaangażowany w proces przygotowania filmów i bezpośrednio w produkcję. Podczas wojny pracował dla armii. W 1946 powiedział: „Telewizja nie będzie w stanie utrzymać się na rynku dłużej niż sześć miesięcy. Ludzie wkrótce zmęczą się gapieniem się na pudełko ze sklejki każdej nocy”.
W latach 50. wycofał się ze studia, by skoncentrować się na pracy producenta w Europie. Porzucił żonę, Virginię Fox-Zanuck, a w produkowanych przez siebie filmach promował swoje kolejne kochanki, m.in. Bellę Darvi, Juliette Gréco czy Irinę Demick. W 1962 wrócił do wytwórni, ponieważ studio zmagało się ze skończeniem filmu Kleopatra (1963). Awansował swojego syna, Richarda D. Zanucka, na szefa produkcji. Ok. 1969 wmieszał się w walki pomiędzy zarządem a swoim synem.