W 256 roku Zeugma została zdobyta i całkowicie zniszczona przez sasanidzkiego władcę Szapura I. W dodatku silne trzęsienie ziemi pogrzebało w ruinach miasto, które nigdy już nie powróciło do dawnej świetności, choć nadal pozostawało w granicach cesarstwa rzymskiego. W V i VI wieku należało do cesarstwa bizantyńskiego, ale wskutek powtarzających się najazdów Arabów ostatecznie opuścili je mieszkańcy. Później, w X-XII wieku istniała tu niewielka osada Abbasydów, a od XVII wieku – wioska Belkis.
Legion IV Scythica thumb|300px|Moneta z poł. III w. z wizerunkiem miejscowego sanktuarium z gajem w okręgu świątynnym (rewers) W czasach rzymskich w Zeugmie stacjonował IV legion Scytyjski. Przez dwa stulecia zamieszkiwali tam wysokiej rangi urzędnicy państwowi i oficerowie, zaszczepiający wśród miejscowej ludności rzymski styl życia i kultury. Świadectwem tego są rzeźby, zwłaszcza nagrobne, płaskorzeźby, pomniki, stele i ołtarze. Wzrastała również zamożność miasta, które z położoną na drugim brzegu Eufratu Apameą łączył drewniany most, a współczesne badania archeologiczne dowodzą, że prowadzono tam ożywiony