Pod koniec lat 50. na łamach kilku czasopism ukazały się pierwsze utwory Clarke’a o tematyce science-fiction. Jedno z nich, The Sentinel, napisane w roku 1948, stało się podstawą do filmu 2001: Odyseja kosmiczna. Na początku lat 50. Clarke opublikował pierwsze powieści – Piaski Marsa i Wyspy na niebie. W sierpniu 1953 ukazał się bestseller Clarke’a Koniec dzieciństwa – w ciągu dwóch tygodni sprzedano około 200.000 egzemplarzy książki.
W latach 60. napisał wiele książek naukowych, których tematem były badania oceanograficzne i kosmos. W tym czasie poznał wiele osobistości takich, jak Jurij Gagarin, Jacques-Yves Cousteau i Gene Roddenberry. Największy wpływ na jego późniejsze życie miało spotkanie z reżyserem Stanleyem Kubrickiem. Kubrick namówił Clarke’a, w tym czasie znanego już na całym świecie autora książek science-fiction, aby mu pomógł stworzyć „niewysłowienie dobry film science-fiction”. W ten sposób powstał film 2001: Odyseja kosmiczna, inspirowany opowiadaniem Clarke’a The Sentinel. Film był kamieniem milowym w historii filmu science-fiction, co sprawiły doskonałe efekty specjalne, po raz pierwszy realistyczne przedstawienie statków kosmicznych i przyszłościowych rozwiązań, jak sztuczna inteligencja.