Na początku XX wieku rozpoczęło się osadnictwo żydowskie w Palestynie. Realizując plany Światowej Organizacji Syjonistycznej, różne żydowskie organizacje wykupywały od 1910 roku grunty w Dolinie Jezreel. W wyniku I wojny światowej w 1918 roku cała Palestyna przeszła pod panowanie Brytyjczyków, którzy w 1922 roku formalnie utworzyli na tym obszarze Mandat Palestyny. Umożliwiło to w kolejnych latach dalszy rozwój osadnictwa żydowskiego.
Grupa założycielska powstała w 1922 roku w Hajfie. W jej skład weszło szesnastu imigrantów z Rosji i Niemiec. W grudniu 1923 roku przyjechali oni do Emek Jizre’el i założyli kibuc Mizra. W początkowym okresie cierpiała ona na niedobór wody, którą dostarczano z pobliskiego moszawu Balfurja. W latach 30. XX wieku dołączyli do nich członkowie młodzieżowej organizacji Ha-Szomer Ha-Cair z Galicji (w ówczesnej Polsce) oraz uciekinierzy z III Rzeszy. W latach 40. XX wieku osada była jedną z baz kompanii szturmowych Palmach. W poszukiwaniu skutecznego rozwiązania narastającego konfliktu izraelsko-arabskiego w dniu 29 listopada 1947 roku została przyjęta Rezolucja Zgromadzenia Ogólnego ONZ nr 181. Zakładała ona między innymi, że kibuc Mizra miał znaleźć się w granicach nowo utworzonego państwa żydowskiego. Arabowie odrzucili tę rezolucję i dzień później doprowadzili do wybuchu wojny domowej w Palestynie.