Kariera W 1981 rozpoczął karierę jako komik stand-up. Zadebiutował na kinowym ekranie jako zniewieściały pracownik hotelu w komedii sensacyjnej Martina Bresta Gliniarz z Beverly Hills (Beverly Hills Cop, 1984) u boku Eddiego Murphy’ego. W latach 1985–1986 występował w roli ekstrawaganckiego homoseksualnego policjanta lub zwykłego gliniarza w programie Saturday Night Live, po czym został zwolniony po zaledwie jedenastu odcinkach. Wayans zaczął występować w swoich własnych produkcjach HBO. W latach 1990–1994, przez trzy sezony był gwiazdą i scenarzystą serii In Living Color, za którą osobiście otrzymał dwie nominacje do nagrody Emmy. Grał tam m.in. ponurego Homey the Clown i nadmiernie zniewieściałego współprowadzącego skecze „Men on Film”.
Powrócił na duży ekran w komedii romantycznej Roxanne (1987), humorystycznej uwspółcześnionej wersji sztuki Edmonda Rostanda Cyrano de Bergerac w reżyserii Freda Schepisi z udziałem Steve’a Martina i Daryl Hannah. Pojawił się w wideoklipie Janet Jackson „The Best Things in Life Are Free” (1992).