1 kwietnia 1998 został mianowany przez prezydenta Festusa Mogae wiceprezydentem kraju. Ponieważ jednak nie zasiadał w Zgromadzeniu Narodowym nie mógł zostać oficjalnie zaprzysiężony na stanowisku wiceprezydenta. W tym celu na początku lipca wziął udział w wyborach uzupełniających w okręgu Serowe North, w których pokonał kandydata opozycji i uzyskał mandat parlamentarny. 13 lipca 1998 został zaprzysiężony na stanowisku wiceprezydenta Botswany.
Po zwycięstwie Demokratycznej Partii Botswany w wyborach generalnych w październiku 1999, Ian Khama objął dodatkowo funkcję ministra spraw prezydenckich i administracji publicznej, którą pełnił do 1 stycznia 2000. W tym dniu, za zgodą prezydenta, zawiesił również pełnienie obowiązków wiceprezydenta aż do 1 września 2000. Decyzja to spotkała się z ostrą krytyką opozycji i organizacji pozarządowych. 22 lipca 2003, na kongresie partyjnym, został wybrany przewodniczącym Demokratycznej Partii Botswany (Botswana Democratic Party). Pokonał poprzedniego przewodniczącego, Ponatschego Kedikilwe, stosunkiem głosów 512 do 219. Kluczowym okazało się wówczas poparcie od prezydenta Mogae, które otworzyło mu drogę do jego sukcesji.