Przez 12 odcinków grał postać Neda Barry’ego w operze mydlanej NBC Inny świat (1985–86). Po swoim kinowym debiucie w komedii Alana Aldy Słodka wolność (Sweet Liberty, 1986) z Michelle Pfeiffer, zagrał w dwóch filmach Olivera Stone’a – dramacie wojennym Pluton (1986) jako intrygant sierżant Red O’Neill i dramacie Wall Street (1987) w roli Marvina, zazdrosnego współpracownika Charliego Sheena. Można go było także dostrzec w filmach takich jak Na fali (Point Break, 1991), Na zabójczej ziemi (On Deadly Ground, 1994), Siedem (1995) czy Twierdza (1996), a także filmach klasy B – Uważaj! (Watch It, 1993) czy Wóz 54, zgłoś się! (Car 54, Where Are You?, 1994).
W serialu NBC Hoży doktorzy (2001–2010) występował jako dr Perry Cox, mimowolny mentor głównej postaci – Johna „JD” Doriana. McGinley wyznał kiedyś, że podczas pracy w serialu improwizuje jeśli chodzi o używanie żeńskich imion zwracając się do JD oraz gwizdanie, które nazywa swym nałogiem. Nałóg polega na tym, że dotyka swego nosa – mówi, że gest ten ma oznaczać „Wszystko będzie w porządku”.