Miasto bronione przez Marię Pacheco (wdowę po Juanie de Padilla, jednym z wodzów powstania, poległym pod Villalar) upadło 3 lutego 1522 r. Rebelia została stłumiona.

Wraz ze stłumieniem powstania Kastylia została włączona w tryby habsburskiego imperium. Dominującą pozycję uzyskała szlachta, a mieszkańcy Kastylii ponosili ciężary imperialnej polityki swojego władcy.

thumb|Karol V na portrecie Christopha Ambergera z 1532 r.|lewoKarol przebywał w Hiszpanii łącznie 17 lat, czyli najdłużej ze wszystkich ziem swojego państwa. Najdłuższy pobyt Karola w Hiszpanii trwał 7 lat. Od 1543 r. trwały w Hiszpanii rządy regencyjne księcia Asturii, Filipa. W 1526 r. Karol powołał Radę Stanu i ustanowił 12-osobową Radę Królewską w Kastylii oraz Radę Indii (1524 r.) dla kolonii. W 1523 r. powstała rada ds. finansowych, a w 1543 r. utworzono archiwum państwowe w twierdzy Simancas.

Z biegiem czasu dwór Karola, początkowo zdominowany przez Burgundczyków, stawał się coraz bardziej hiszpański. Również Karol bardzo często ogłaszał, że czuje się Hiszpanem. U jego boku coraz częściej zaczęli pojawiać się hiszpańscy doradcy, wypierając Burgundczyków. Dwoma najważniejszymi doradcami Karola byli Burgundczyk Granvelle i Hiszpan Cobos.