Kierował nim Capo di Stato Maggiore Generale (Szef Najwyższego Sztabu Generalnego), którego zastępca szefa był w praktyce często konsultowany.
Utworzenie i struktura thumb|Ugo Cavallero, pierwszy szef Comando Supremo, w dużej mierze odpowiedzialny za jego organizację Po katastrofalnym pierwszym etapie inwazji Włoch na Grecję szef sztabu, marsz. Pietro Badoglio, został odwołany 6 grudnia 1940 roku. Jego następca, Ugo Cavallero, przedstawił Mussoliniemu dwie propozycje całkowitej reorganizacji Stato Maggiore 15 i 19 maja 1941 roku. Zostały one wdrożone w czerwcu. Stato Maggiore Generale zostało przemianowane na Comando Supremo. Urząd zastępcy szefa sztabu został zniesiony, a Comando Supremo otrzymało kontrolę operacyjną nad siłami zbrojnymi, stając się łącznikiem pomiędzy nimi a Mussolinim. Comando Supremo uzyskało prawo do dowodzenia sztabami czterech rodzajów sił zbrojnych – armii, marynarki i sił powietrznych oraz Milizia Volontaria per la Sicurezza Nazionale (Ochotniczej Milicji Bezpieczeństwa Narodowego), która wcześniej była bezpośrednio podporządkowana Mussoliniemu jako Duce del Fascismo (Przywódcy Faszyzmu). Każda formacja miała teraz sekcję operacyjną w Comando Supremo.