Awansował jednocześnie w partyjnej strukturze SPD, w 1992 dołączając do zarządu federalnego. W latach 1998–2001 pełnił funkcję przewodniczącego partii w Nadrenii Północnej-Westfalii. Od 27 października 1998 do 29 września 1999 sprawował urząd ministra transportu, budownictwa i mieszkalnictwa w rządzie Gerharda Schrödera. Po odejściu z gabinetu objął funkcję sekretarza generalnego SPD, którą pełnił do 2002.
21 marca 2004 został nowym przewodniczącym SPD w miejsce Gerharda Schrödera. Socjaldemokraci (promujący reelekcję dotychczasowego kanclerza) przegrali wybory w 2005. Zawiązali jednocześnie koalicję ze zwycięskimi chadekami. W nowo powołanym rządzie Angeli Merkel 22 listopada 2005 Franz Müntefering objął urzędy wicekanclerza oraz ministra pracy i spraw społecznych. W tym samym miesiącu na funkcji przewodniczącego partii zastąpił go Matthias Platzeck. 21 listopada 2007 odszedł z rządu. Swoją ogłoszoną kilka dni wcześniej rezygnację motywował ciężką chorobą nowotworową swojej żony.