W październiku 1918 roku został komisarzem Banku Ludowego RFSRR, a już w listopadzie tego roku kierował marionetkowym Tymczasowym Robotniczo-Chłopskim Rządem Ukrainy.

W kwestiach społeczno-gospodarczych reprezentował skrajnie lewicowe poglądy, był przeciwnikiem rozdawania ziemi chłopom, opowiadając się za tworzeniem komun rolniczych. Walczył z tzw. ukraińskim nacjonalizmem reprezentowanym w jego przekonaniu przez borotbistów, sprzeciwiał się szczególnej autonomii Ukrainy w ramach wielkiej wspólnoty radzieckiej. W sprawie tej polemizował z Leninem, który oskarżał go o luksemburgizm.

Jednocześnie jedynie nazwiska Stalina, Trockiego, Kamieniewa, Zinowiewa, Bucharina i właśnie Jurija Piatakowa (ówcześnie członka KC) wymienił Lenin w swym testamencie politycznym z grudnia 1922 jako wybitnych przywódców partyjnych WKP(b).

Od stycznia do lutego 1920 był szefem Zarządu Rejestracyjnego (Registrupru) (wywiadu Armii Czerwonej).