Po rewolucji lutowej i obaleniu caratu w maju 1917 wrócił do Rosji. Po przewrocie bolszewickim (rewolucji październikowej) został członkiem ludowego komisariatu aprowizacji. Od maja 1918 członek i zastępca przewodniczącego delegacji RFSRR na rozmowach pokojowych z Ukrainą, 12 czerwca 1918 wraz z Chrystianem Rakowskim podpisał rozejm między Rosją Sowiecką a Hetmanatem. Jeszcze w tym samym roku oddelegowany został na Ukrainę w celu ożywienia działalności ruchu bolszewickiego. mały|lewo|267x267px|Grób i pomnik Manuilskiego w Kijowie na cmentarzu Bajkowa, wpisany na listę obiektów dziedzictwa kulturalnego Ukrainy W latach 1919–1920 członek Wszechukraińskiego Komitetu Rewolucyjnego, a od 1920 do 1922 ludowy komisarz rolnictwa USRR. W latach 1920–1921 uczestniczył w negocjacjach pokojowych ze stroną polską w Rydze, zakończonych podpisaniem traktatu pokojowego kończącego wojnę polsko-bolszewicką. Od 1921 do 1923 pełnił funkcję I sekretarza KC KP(b)U oraz redagował wydawane w języku ukraińskim pismo „Komunista”. W latach 1920–1923 i 1949–1952 członek Biura Politycznego KC KP(b)U. Od 1924 w składzie jego prezydium.