W roku 1770 na drodze sądowej w Limie przeciwstawiał się zmuszaniu Indian do pracy przymusowej w kopalniach. Występował przeciwko korupcji urzędników i domagał się równouprawnienia Indian. Działania te zakończyły się niepowodzeniem, stały się jednak zalążkiem wybuchu antyhiszpańskiego powstania w roku 1780. Gabriel rozpoczął skup broni, przyciągając wielu Indian i Metysów. Jego twierdzenia o złym traktowaniu rodaków przez sądy spotkały się z pozytywnym odzewem wielu ludzi, którzy zaczęli zasilać jego armię. Wkrótce też Gabriel ogłosił się cesarzem Inków, przyjmując imię swojego wielkiego poprzednika.
Powstanie 4 listopada 1780 Tupac Amaru na czele 10 tys. Indian wstąpił do Tinty, gdzie stracony został tamtejszy hiszpański urzędnik do spraw Indian za łamanie swoich kompetencji i tyranię wobec mieszkańców regionu. 14 dni po rozpoczęciu powstania, podczas marszu do Cuzco doszło do pierwszej bitwy z Hiszpanami, którzy oszańcowali się w kościele w Sangarara. Zwycięstwo Indian odbiło się szerokim echem w całym kraju, gdzie doszło do licznych wystąpień antyhiszpańskich.