Kolejną zmianę przyniosły lata 1585–1596, kiedy to biskup Andrzej Jerin przekształcił średniowieczny zamek w renesansową rezydencję. Zrujnowany wojną trzydziestoletnią został odbudowany w latach 1625–1665 przez Karola Ferdynanda Wazę. Kolejne innowacje zamek zawdzięczał Ludwikowi Franciszkowi Neuburgowi. Za jego bytności w Otmuchowie powstało w zachodniej części skrzydło mieszkalne oraz nowy budynek zwany dolnym zamkiem (1706–1707). W początkowej fazie wojny śląskiej w 1741 budowla uległa zniszczeniu od północnej oraz zachodniej strony; została wprawdzie odbudowana, jednak tylko częściowo, i pełniła od tej pory jedynie funkcję administracyjną. Biskup wyprowadził się z miasta przejętego przez Prusy. mały|Zamek na litografii z 1857 r. Po wprowadzeniu w życie sekularyzacji zamek stał się własnością Hohenzollernów, którzy darowali go, za zasługi dla państwa pruskiego, Wilhelmowi von Humboldtowi (1830). Nowy właściciel zamieszkał w dolnym zamku i polecił rozbiórkę południowej oraz zachodniej części warowni, by uzyskany budulec przeznaczyć na renowację najlepiej zachowanego północnego skrzydła. W miejscu powstałej wolnej przestrzeni założono ogród.