Największe sukcesy przyniósł Samprasowi turniej wimbledoński, gdzie Amerykanin zwyciężył 7 razy. Był niepokonanym w latach 1993–1995 i 1997–2000. Przejął od Beckera przydomek Króla kortu centralnego na Wimbledonie (aktualnie ten przydomek należy do Federera, który turniej Wimbledoński zwyciężał 8-krotnie). Sampras wygrał US Open pięciokrotnie – w 1990, 1993, 1995, 1996 i w 2002 roku. Odnosił sukcesy także w Australian Open, gdzie zwyciężył dwukrotnie – w 1994 i 1997 roku, ponadto trzykrotnie był finalistą US Open (w latach 1992, 2000 i 2001) i raz finalistą Australian Open (rok 1995), natomiast bez powodzenia startował na kortach Rolanda Garrosa; jego wielkim celem było zwycięstwo na paryskiej mączce, czego najbliższy był w 1996, kiedy uległ w półfinale Jewgienijowi Kafielnikowowi (późniejszemu triumfatorowi). Na kortach o nawierzchni ziemnej odnosił sukcesy rzadziej, chociaż wygrał m.in. turniej ATP Masters Series Rzymie (1994).
W latach 1990–2000 regularnie kwalifikował się do turnieju ATP Finals, za każdym razem (oprócz 1990) awansując co najmniej do półfinału. Wygrywał te zawody pięciokrotnie (1991, 1994, 1996, 1997, 1999).