W sierpniu 1962 roku w Kulungugu miał miejsce nieudany zamach na jego życie. Próba zabójstwa przywódcy spowodowała rozrost organów bezpieczeństwa i początek budowy prezydenckiego kultu jednostki. W styczniu 1964 roku przeprowadził referendum, na mocy którego Ghana stała się państwem jednopartyjnym. Po kolejnym zamachu rząd ogłosił, że stał za nim Zachód. Doprowadziło to do wzrostu nastrojów antyamerykańskich. Z kraju wydalono amerykańskich pracowników naukowych a ambasada Stanów Zjednoczonych stała się miejscem manifestacji.
W latach 1964-65 podjął się mediacji mających zakończyć wojnę wietnamską. Wybrano go do tego zadania, gdyż dobre relacje łączyły go zarówno z Zachodem, jak i przywódcami Chin oraz Wietnamu.
Sytuacja pogorszyła się w 1965, gdy Rodezja Południowa ogłosiła niepodległość, a rządy w niej objął reżim białej mniejszości. W następstwie kryzysu Nkrumah zerwał stosunki dyplomatyczne z byłą metropolią oraz podjął działania zmierzające do mobilizacji wojska. Budżet wojskowy Ghany stale rósł. O ile w 1958 roku na wojsko wydano ponad 9 milionów dolarów, to w 1965 roku wydatki wzrosły do 47 milionów.
W 1965 otrzymał Order Odrodzenia Polski I klasy.