W 1906 jego żoną została Marie Chytilová. W 1909 został wybrany do namalowania serii fresków we wnętrzach wówczas budowanego Miejskiego Domu Reprezentacyjnego (Obecní dům) w Pradze, po czym zaczął planować stworzenie dzieł, które mogłyby upamiętniać najważniejsze wydarzenia z historii jego narodu.

W 1910 roku rozpoczął tworzenie cyklu Epopeja słowiańska, prezentującego panoramiczną historię Słowian. Przedsięwzięcie finansowane było przez Charlesa Richarda Crane’a, milionera z Chicago. Mucha zakładał, że wykonanie projektu zajmie mu 5–6 lat, praca się jednak przeciągnęła do osiemnastu lat – podróżował w tym celu do Rosji, Polski, Serbii i Bułgarii. 1 września 1928 podarował swoje dzieła miastu Praga. Cykl obejmował dwadzieścia płócien o rozmiarze 7,3 na 9,1 metra, ilustrował wydarzenia od prehistorii aż do XIX wieku. Czeska krytyka oceniła jednak cykl jako reakcyjny akademizm, a jego temat jako nacjonalistyczną interpretację faktów, choć w Stanach Zjednoczonych prace przyjęto entuzjastycznie. Płótna były wystawione w miejscowości Moravský Krumlov, obecnie znajdują się w Galerii Narodowej w Pradze.

Wrócił do ojczyzny w 1913 roku.