Oś HPA zostaje aktywowana dopiero po minutach lub godzinach od zadziałania stresora. Podwzgórze wydziela hormon kortykoliberynę (CRH), który pobudza przysadkę do wydzielania hormonu kortykotropiny (ACTH). ACTH z kolei, pobudza korę nadnerczy do wydzielania glukokortykoidów, z których u ludzi w największych ilościach występuje kortyzol. Oś HPA działa na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego – glikokortykoidy hamują aktywność podwzgórza i przysadki.
Ważną rolę w biologicznym mechanizmie stresu pełni też miejsce sinawe, znajdujące się w pniu mózgu. Ma ono połączenia z podwzgórzem, przez które aktywuje oś HPA, która również aktywuje miejsce sinawe, co powoduje rozwój reakcji stresowej. Miejsce sinawe odpowiada też za wzmacnianie zachowań lękowych poprzez pobudzanie ciała migdałowatego i hamowanie aktywności kory przedczołowej. Pełni też rolę w wzmacnianiu czujności i selektywności uwagi dzięki umiarkowanej aktywacji szlaków noradrenergicznych.