W europejskich pucharach zespół zadebiutował w sezonie 2006/2007, w którym dotarł do 1/8 finału Pucharu EHF. W sezonie 2007/2008 doszedł do finału Pucharu Zdobywców Pucharów, w którym został pokonany przez węgierski Veszprém (32:37, 28:28). W sezonie 2008/2009 po raz pierwszy wystąpił w Lidze Mistrzów, w której osiągnął półfinał (został w nim pokonany przez THW Kiel). W sezonie 2010/2011, po zmianie formatu rozgrywania Ligi Mistrzów, Rhein-Neckar Löwen dotarło do Final Four LM – w półfinale przegrało z FC Barceloną (28:30), a w rozegranym 29 maja 2011 meczu o 3. miejsce uległo HSV Hamburg (31:33). W sezonie 2012/2013 niemiecki zespół zdobył Puchar EHF – w rozegranym 19 maja 2013 finale wygrał z francuskim HBC Nantes (26:24).
Klub zastrzegł numery, z którymi występowali: Norweg Bjarte Myrhol (nr 18) i Niemiec Uwe Gensheimer (nr 3). W Rhein-Neckar Löwen grali Polacy: Mariusz Jurasik, Sławomir Szmal, Grzegorz Tkaczyk, Karol Bielecki i Krzysztof Lijewski.
Sukcesy thumb|Mecz z Magdeburgiem w sezonie 2006/2007 Krajowe Bundesliga: 1. miejsce: 2015/2016, 2016/2017 2. miejsce: 2013/2014, 2014/2015, 2017/2018 3. miejsce: 2008/2009, 2012/2013 Puchar Niemiec: Zwycięstwo: 2017/2018, 2022/2023 Superpuchar Niemiec: Zwycięstwo: 2016, 2017, 2018