W ciągu pierwszych lat małżeństwa Eisenhowerowie często się przeprowadzali, w związku z karierą wojskową Dwighta. Mieszkali m.in. w Camp Colt (Pensylwania), Camp Benning (Georgia), Camp Medea, Camp Gailard (Strefa Kanału Panamskiego), Fort Logan (Kolorado) czy Fort Leavenworth. Mamie zajmowała się domem i nie ingerowała w życie żołnierskie męża. Prowadziła domowe finanse i wykonywała wszystkie obowiązki domowe, z wyjątkiem gotowania.
Od 1936 do 1940 roku Eisenhowerowie przybywali na Filipinach, gdzie Dwight otrzymał Krzyż za Wybitną Służbę od prezydenta Manuela Quezona. W 1941 roku otrzymał stopień generalski i został oddelegowany na front II wojny światowej. Spowodowało to trzyletnią rozłąkę małżonków. W tym czasie Mamie angażowała się w działalność Czerwonego Krzyża. Po powrocie Ike’a z wojny i publikacji „Krucjaty europejskiej” sytuacja finansowa Eisenhowerów znacznie się poprawiła. Kupili wówczas farmę pod Gettysburgiem, w której zamieszkali.
Na początku lat 50. Partia Republikańska wystawiła jego kandydaturę w wyborach prezydenckich. Mamie początkowo była sceptycznie nastawiona do kariery politycznej, jednak potem chętnie wzięła aktywy udział w kampanii, redagując teksty przemówień i występując na wiecach.